Значение термина «онколитический»

Слово «онколитический» состоит из двух частей, «онко-» – сокращение от «онкологический», и «литический» – вызывающий лизис, распад клеток.
Следовательно, термин «онколитический» означает «вызывающий лизис, распад онкологических клеток». Этот термин обычно используют для вирусов и бактерий.

Группы онколитических и близких препаратов

Мы предполагаем вести разработки трех групп онколитических и близких препаратов:

• системы доставки онколитические вирусы + стволовые клетки;
• онколитические бактерии;
• системы доставки онкологические перепрофилированные препараты + подходящие носители.

Отличительной особенностью всех этих препаратов является их безопасность/нетоксичность для человека.

Онколитические вирусы

Онколитическое действие показано для многих вирусов, но для исследований и последующего медицинского применения отбирают вирусы с доказанной безопасностью для человека.

Вероятные механизмы действия онколитических вирусов

1. Онколитические вирусы оказывают прямое цитолитическое действие на опухолевые клетки, поскольку в этих клетках создаются оптимальные условия для размножения вирусов вследствие подавления интерфероновых механизмов защиты.
2. Локальная вирусная инфекция в опухоли оказывает стимулирующее воздействие на врожденные и адаптивные механизмы противоопухолевого иммунитета, к тому же приводит и выделение антигенов и некоторых метаболитов при гибели опухолевых клеток. В результате иммунная система начинает уничтожать опухолевые клетки, причем этот процесс продолжается и после нейтрализации вируса противовирусными антителами.

[Вестник РАН. 2019, 89, 5, 475]
Можно сказать, что с точки зрения иммунной системы клетки опухоли превращаются из «своих» в «чужие» (или из «холодных» в «горячие»).

Основной недостаток онколитических вирусов

Основным недостатком онколитических вирусов является возникновение иммунного ответа при попадании в любые ткани человеческого организма, что приводит к их нейтрализации при внутривенном введении. Поэтому предпочтительный способ их применения – это введение непосредственно в опухоль, что возможно не во всех случаях. Кроме того, при таком введении не происходит лечение метастазов. По всей видимости, это основная причина, почему онколитические препараты, содержащие только вирусы, не нашли до настоящего времени широкого применения.

Системы доставки онколитических вирусов

Чтобы преодолеть указанный выше недостаток, были предложены различные системы доставки, в которых носитель защищает онколитический вирус (действующее вещество) от воздействия иммунной системы человеческого организма до попадания в опухоль.
Носители, используемые в системах доставки онколитических вирусов, можно разделить на две группы – клетки человеческого организма (клеточные носители) и прочие носители на основе биологических и/или синтетических материалов (неклеточные носители).
Преимуществами клеточных носителей являются простота их получения (выделения), возможность выращивания (размножения), простота загрузки вирусов и возможность репликации вирусов в них.
В настоящее время (точнее, с 2000-х годов) различные исследовательские группы в разных странах мира ведут разработку онколитических препаратов – систем доставки, содержащих безопасные онколитические вирусы в качестве действующего вещества и различные клетки человеческого организма в качестве носителей.
Также ведется разработка онколитических препаратов – систем доставки с неклеточными носителями, но они менее популярны среди исследователей.

Проблема целевой доставки

При этом большинство клеточных и все неклеточные носители не обладают свойством целевой доставки в опухоли. Исключением являются стволовые и некоторые другие клетки, которые рассмотрены ниже.
Для целевой доставки неклеточных носителей к ним прикрепляют биораспознающие молекулы, способные связываться только или предпочтительно с опухолевыми клетками. Однако введение этого дополнительного компонента заметно усложняет системы доставки, в которых он используется. Кроме того, целевая доставка в таком случае происходит при связывании систем доставки с опухолевыми клетками во время пассивного перемещения этих систем в организме, тогда как стволовые и некоторые другие клетки используют для целевой доставки более эффективный механизм.

Стволовые клетки как носители для целевой доставки

Из числа клеточных носителей наиболее предпочтительными и перспективными являются различные стволовые клетки.
Основным преимуществом стволовых клеток как носителей является то, что для них показан заметный тропизм (самопроизвольная миграция) к опухолям, включая метастазы, при введении в организм вне опухоли. В результате после внутривенного введения онколитические вирусы в стволовых клетках оказывают действие как на опухоль, так и на метастазы.
Миграция стволовых клеток к опухолям запускается сигнальным каскадом, аналогичным таковому для незаживающих ран. Установлено несколько типов биологических молекул, вызывающих такую миграцию. В их числе ряд факторов роста и ряд хемокинов, которые действуют на соответствующие рецепторы стволовых клеток.
Тропизм стволовых клеток к опухолям после внутривенного введения является результатом взаимодействий их поверхностных белков (таких как интегрины) с компонентами сосудистой сети и целевыми сайт-специфическими рецепторами или молекулами адгезии, включая белки внеклеточного матрикса, такие как коллаген, фибронектин или ламинин.
[Eur. J. Pharmacol. 2020, 874, 172991]

Другим преимуществом стволовых клеток является то, что аллогенные стволовые клетки (чужие донорские клетки) обычно не вызывают проблем несовместимости, что позволяет использовать стволовые клетки, взятые у доноров и выращенные вне организма.
Еще одним преимуществом стволовых клеток является их широкое применение в медицине, преимущественно в регенеративной, почему аллогенные стволовые клетки являются коммерчески доступным продуктом.
Известны другие клетки, обладающие тропизмом к опухолям без проблем несовместимости (например, некоторые клетки – естественные киллеры, особенно клеточная линия NK-92). Однако в настоящее время только стволовые клетки нашли широкое применение в медицине.

Онколитические бактерии

Онколитические бактерии используются для лечения онкологических заболеваний с конца XIX века, основоположником этого направления был американский врач У.Б. Коли (W.B. Coley). При использовании патогенных бактерий он достиг положительных результатов в 75% случаев. Однако терапия рака по методу Коли была сложна и труднопредсказуема, требовала многократного введения бактериального препарата пациенту в область опухоли, с лихорадкой и на грани сепсиса. Поэтому Коли стал использовать вместо живых бактерий суспензию из инактивированных теплом клеток Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens, которую позднее стали называть вакциной (или токсином) Коли. Но это привело к падению эффективности метода, и его перестали применять. Возврат к использованию онколитических бактерий произошел только в конце XX века.

Вероятные механизмы действия онколитических бактерий

1. Образование бактериями разнообразных токсинов, напрямую уничтожающих опухолевые клетки.
2. Способность бактерий специфически стимулировать врожденный иммунитет, направляя лимфоциты и макрофаги против опухолевых клеток.

[Природа. 2018, 8, 3]

Тропизм анаэробных онколитических бактерий

Онколитические бактерии в большинстве своем являются анаэробными (т.е. не нуждаются в кислороде). Для ряда онколитических анаэробных бактерий показан тропизм (самопроизвольная миграция) к опухолям и метастазам.
Это связано с тем, что в опухолях:

• не успевают сформироваться сосуды, что приводит к недостатку кислорода;
• в результате интенсивного обмена веществ образуется избыток различных метаболитов, включая моно- и дисахара, которые потребляют бактерии.

[Природа. 2018, 8, 3]
Следует полагать, что практически все анаэробные бактерии должны обладать тропизмом к опухолям и метастазам.

Основной недостаток разрабатываемых онколитических бактерий

Основным направлением разработок онколитических бактерий в мире стала модификация известных патогенных бактерий (методами селекции и/или генной инженерии) с целью уменьшения их патогенности и усиления онколитического действия.
Однако именно патогенность исходных бактерий следует считать основным недостатком таких онколитических бактерий. Сложно гарантировать полную безвредность полученных штаммов, а также то, что они не восстановят свою патогенность, хотя бы частично, в ходе пересевов, производства и использования.
Кроме того, работа по модификации также является достаточно сложной именно из-за патогенности исходных бактерий.

Безопасные онколитические анаэробные бактерии

Для ряда непатогенных анаэробных бактерий показаны онколитическая активность, тропизм к опухолям и безопасность при внутривенном введении.
Мы считаем безопасные анаэробные бактерии оптимальным направлением среди онколитических бактерий и намерены разрабатывать онколитические препараты, содержащие эти бактерии.

Онкологические перепрофилированные препараты

Перепрофилирование лекарства (перенацеливание лекарства, перепозиционирование лекарства) (drug repurposing, drug repositioning, drug reprofiling, therapeutic switching and drug retasking) – это использование лекарственных препаратов для лечения других заболеваний, чем те, для которых они были первоначально предназначены и разрешены. Этот термин также применяют в отношении пищевых веществ и добавок, когда их начинают использовать в качестве лекарственных препаратов.

Лекарственные препараты, используемые для лечения других заболеваний, а также пищевые вещества и добавки, используемые в качестве лекарственных препаратов, называют перепрофилированными препаратами.

Онкологические перепрофилированные препараты

Наибольший интерес для клинического применения представляют перепрофилированные препараты для лечения онкологических заболеваний.

Преимущества онкологических перепрофилированных препаратов:

• для лекарственных препаратов, разрешенных к клиническому применению по другим показаниям, перед этим была изучена и показана их безопасность, которая затем была подтверждена при клиническом применении, известны возможные побочные реакции;
• для пищевых веществ и добавок безопасность подтверждена их практическим использованием, хотя потребуются формальные исследования безопасности как для лекарственных препаратов;
• они не являются цитотоксичными;
• для них имеется производство соответствующих субстанций;
• для них срок разработки препарата до получения разрешения на клиническое применение (регистрационное удостоверение) для лечения онкологических заболеваний существенно меньше, чем для обычных оригинальных препаратов, также как и связанные с этим затраты.

В литературе описаны исследования достаточно большого числа перепрофилированных препаратов, для которых показана противоопухолевая активность. Однако число разрешений на клиническое применение таких препаратов для лечения онкологических заболеваний невелико.

Виды онкологических перепрофилированных препаратов по механизму противоопухолевого действия

Онкологические перепрофилированные препараты можно группировать по механизму их противоопухолевого действия.

Две известные группы онкологических перепрофилированных препаратов:

• индукторы ферроптоза;
• низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия PD-1/PD-L1
  (ингибиторы контрольных точек иммунитета).

В настоящее время мы изучаем группы онкологических перепрофилированных препаратов с другими механизмами противоопухолевого действия.

Для некоторых онкологических перепрофилированных препаратов описано несколько механизмов их противоопухолевого действия. Вероятно, эти механизмы действуют совместно.

Для некоторых других онкологических перепрофилированных препаратов механизм противоопухолевого действия пока не установлен.

Все группы онкологических перепрофилированных препаратов обладают противоопухолевой активностью и нетоксичны. При этом некоторые из этих групп обладают прямым или непрямым онколитическим действием.

Проблемы применения онкологических перепрофилированных препаратов

1. При системном введении перепрофилированные препараты (и/или их активные метаболиты) обычно более-менее равномерно распределяются по организму и лишь в незначительных количествах попадают в опухоль. Вследствие этого требуется регулярное и длительное введение таких препаратов в больших дозах, что может привести к появлению побочных реакций и поэтому не рекомендуется.
2. Предпочтительным является введение перепрофилированных препаратов непосредственно в опухоль. Однако внутриопухолевое введение возможно не во всех случаях, кроме того, при таком введении не происходит лечение метастазов.
3. В связи с этим возможность применения перепрофилированных препаратов путем системного и/или внутриопухолевого введения нуждается в изучении для каждого отдельного препарата.

Эти проблемы препятствуют внедрению перепрофилированных препаратов для лечения онкологических заболеваний в медицинскую практику.

Целевая доставка онкологических перепрофилированных препаратов

Для оптимального действия онкологических перепрофилированных препаратов необходима их целевая доставка в опухоли при помощи подходящих носителей. Имеются отдельные исследования на эту тему, но до практического применения таких систем доставки (онкологический перепрофилированный препарат + подходящий носитель) пока дело не дошло.

В связи с этим предлагается разработка систем доставки ряда онкологических перепрофилированных препаратов с использованием носителей, обладающих тропизмом к опухолевым клеткам в организме, включая метастазы.

Использование целевой доставки онкологических перепрофилированных препаратов позволит:

• значительно уменьшить количество вводимого препарата по сравнению с обычным системным введением;
• за счет этого свести к минимуму возникновение побочных реакций;
• при этом противоопухолевая активность препарата должна быть выше, чем при обычном системном введении.